Neben lokalen Mutationsereignissen spielen genomweite molekulargenetische Signaturen eine immer größere Rolle bei der diagnostischen, prognostischen oder prädiktiven Beurteilung von Tumoren. Wichtige Biomarker für den gezielten Einsatz bestimmter Inhibitoren aber auch der Immuntherapie sind die Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) und der Tumor Mutational Burden (TMB).

Bei der HRD handelt es sich um spezifische Veränderungen  der  DNA-Signatur (genomische Narben), die auf einem Defekt in der Homologen Rekombinationsreparatur der Tumorzelle beruht. Ursache ist meist der Funktionsverlust bestimmter, an der homologen Doppelstrangreparatur beteiligter Gene (HRR-Gene; z.B. BRCA1/2). Tumoren mit einem entsprechenden HRD-Phänotyp zeigen eine erhöhte Sensitivität gegenüber Platin-basierten Chemotherapien und dem Einsatz von PARP-Inhibitoren.

Der Nachweis eines HRD-Phänotyps kann über verschiedene (meist) NGS-Assays erfolgen wie dem Myriad myChoice® CDx-Test, dem AmoyDX® HRD Focus Panel oder dem (Foundation One CDx-Panel. Beim Myriad myChoice® CDx-Test  und dem AmoyDX® HRD Focus Panel wird ein HRD-Score auf der Basis von drei kombinierten Parametern bestimmt: Loss of Heterozygosity (LOH), Telomeric Allelic Imbalance (TAI) und Large-Scale State Transitions (LST). Beim AmoyDX® HRD Focus Panel entspricht ein GSS ≥ 50 einem HRD high-Status, während bei <50 ein HRD low-Status vorliegt. Das Foundation One CDx-Panel berechnet den HRD-Score ausschließlich über den LOH-Status.

Für viele Tests laufen aktuell Vergleichsstudien mit dem Myriad myChoice® CDx-Assay. Vorläufige Daten zeigen eine gute Konkordanz der Tests aber keine vollständige Äquivalenz.

Der Tumor Mutational Burden (TMB) wird über die Anzahl somatischer kodierender Varianten pro Megabase Tumorgenom bestimmt. Der TMB kann als Prädiktiver Marker für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren (Immuntherapie) eingesetzt werden. Allerdings hat sich der TMB nicht bei allen Tumorentitäten als effektiv erwiesen. Für die Bestimmung des TMB können verschiedene große DNA-Genpanel verwendet werden.